Проблемы исследования HBOT

Золотой стандарт в медицине — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РКИ).
Это означает, что исследователи не знают, какая группа получает лечение, сами пациенты не знают, получают ли они лечение или нет (группа плацебо), а когорты пациентов рандомизированы так, чтобы быть максимально равными без потенциальных факторов, искажающих результаты (возраст, социально-экономический статус, пол, раса и т. д.).

Некоторые факторы, искажающие результаты, могут быть слишком большим количеством больных людей в одной группе, слишком большим количеством пожилых людей в одной группе, слишком большим количеством одного заболевания, представленного в одной группе, и этот список можно продолжать.

Однако с РКИ есть проблемы.

Вы почти никогда не найдете исследование (если только это не конкретное рассматриваемое вмешательство), которое бы контролировало диету и образ жизни между группами, и еще меньше таких, которые контролировали бы состав микробиоты между группами. Как насчет воздействия солнечного света? Сколько они спят? Уровни гормонов?

Если исследование специально не ищет эти данные, то оно не будет контролировать ни один из этих факторов (и еще 100). Чтобы контролировать все факторы, которые нельзя легко контролировать (или которые в любом случае нельзя измерить), исследователи также стремятся иметь большие группы для сравнения, в идеале тысячи пациентов в группе лечения и группе сравнения.

Таким образом, все эти «другие» факторы волшебным образом уравновешивают себя. Но так ли это? Правда? Ответ — может быть, иногда, но определенно не всегда.

Теперь перейдем к клиническим испытаниям ГБ-терапии
ОЧЕНЬ сложно проводить РКИ в гипербарической медицине из-за камер, в которых пациенты должны находиться для лечения. Если один человек попадает в барокамеру, а другой нет, то между двумя группами будет разный опыт, и они не будут соответствовать критериям РКИ.

Если группе ГБ-терапии становится лучше, а группе, которая не попала в барокамеру, не становится лучше, помогло ли само лечение? Или пребывание в барокамере каким-то образом оказывало психотерапевтическое воздействие?

В результате большинство испытаний HBOT помещают все группы лечения и плацебо в камеру, но просто проводят «активное» лечение (или изучаемое лечение) в лечебной группе исследования.

Плацебо и фиктивность
Ради определения, вместо плацебо мы используем слово «фиктивный» для описания лечения плацебо, когда есть вовлеченная процедура. Это относится к «фиктивной» группе в испытании HBOT так же, как это было бы применимо к пациенту, которому сделали фиктивную операцию на колене.

В этом последнем примере обоих пациентов привозят в операционную. Лечащая группа получает операцию. Ложная группа получает разрез на коже, но не операцию, а затем обеим зашивают обратно, выглядя так, как будто у них была операция. Затем две группы сравнивают (результаты и т. д.).

Теоретически именно это и делают эти испытания HBOT. «Лечат» одну группу участников и просто помещают другую группу в камеру и делают вид, что лечат их. Но все не так просто!

Когда вы находитесь в среде ГБ-терапии, опыт заключается в имитации давления, которое вы ощущаете под определенным количеством морской воды, и когда вы имитируете это давление, вы почувствуете это ощущение давления в ушах.

Поэтому, чтобы сделать это настоящим «фиктивным» лечением, «фиктивной» группе нужно будет «почувствовать это изменение давления», чтобы у них был тот же опыт в камере.

В противном случае фиктивный участник выйдет из камеры и, как это делают люди, неизбежно поговорит с людьми в группе лечения, которые получают изменения давления для терапевтического исследования. Когда они узнают, что их уши не испытывают давления, они сразу поймут, что они находятся в группе плацебо, и испортят все исследование.

Чтобы этого не произошло, многие исследования ГБ-терапии сравнивают пациента, находящегося под давлением 100% кислорода, с глубиной лечения от 1,5 АТА до 3,0 АТА (или больше) в зависимости от показаний с «фиктивным лечением» 1,3 АТА с использованием сжатого 21% (на уровне моря) кислорода.

Иногда они используют 1,1 АТА, 1,2 АТА или, в последнее время, некоторые исследования теперь возвращают пациентов к 1,1 АТА после быстрого 1,3 АТА, чтобы попытаться сделать это как можно более фиктивным.

В других исследованиях они фактически используют то же давление, что и в группе лечения, но просто меняют смесь азота и кислорода, так что количество кислорода, вводимого при том же давлении для группы фиктивного лечения, равно более мягкому давлению, обычно около 1,3 АТА.

Давление и физиология
А как насчет прямого воздействия давления на физиологию? Даже небольшие изменения давления оказывают прямое воздействие на кровеносные сосуды и стенки клеток, вызывая сдвиговое напряжение и напрямую способствуя выработке энергии на клеточном уровне. Давление также, вероятно, создает больший кровоток и лимфоток и также помогает детоксикации.

Таким образом, сравнение 1,3 АТА с 21% кислорода с 2,0 АТА со 100% кислородом не является испытанием ложного и лечебного воздействия. Вместо этого его лучше описать как сравнение двух доз гипербарической терапии, поскольку оба изменяют физиологию.

Для исследований, в которых используется одно и то же давление (скажем, 2,0 АТА), но изменяется смесь азота и кислорода, чтобы сделать их лечением/ложным, то же самое верно. Они забывают о колоссальном влиянии давления на кровообращение! В таких смесях также повышенное содержание азота, что может вызвать больше изменений в психическом состоянии (азотный наркоз) и может привести к увеличению количества реактивных форм азота, которые также могут способствовать терапии.

Два способа преодоления проблем РКИ в испытаниях ГБОТ
Эта проблема с РКИ в испытаниях ГБОТ давно описана многими моими коллегами в этой области. На самом деле существует только два способа провести настоящее РКИ в испытании ГБОТ. Первый — полностью седировать пациентов и подключать их к аппаратам искусственной вентиляции легких, чтобы они не знали, получают ли они лечение или нет. Этим пациентам также вставляли трубки в уши для выравнивания давления, поскольку они не смогут сделать это самостоятельно.

Этот самый дизайн испытания был реализован в исследовании пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, которые были госпитализированы в отделение интенсивной терапии неврологии после травмы. Все пациенты проходили стандартное лечение, включая просверливание отверстий в мозге для снижения давления. Пациенты, получавшие ГБОТ, находились под седацией, на аппаратах искусственной вентиляции легких и имели вставленные ушные трубки. Но, конечно, они не знали об этом, пока это продолжалось.

Я бы сказал, что, вероятно, есть еще один способ провести РКИ, который не требует интубации и седации, но он определенно потребует ушных трубок. И группа лечения, и группа имитации получат трубки, и каждая из них больше не будет чувствовать давление лечения, что сделает его равным, пока у группы имитации также будет «звук» в камере, который будет представлять собой изменения давления.

Но этот дизайн исследования никогда не был реализован, и причина в том, что каждое одобренное исследование должно быть одобрено так называемым Институциональным наблюдательным советом (IRB). Это хорошо, так как это предотвращает безумные вещи, такие как голодание людей в течение нескольких недель или лишение людей сна до тех пор, пока они не станут психотическими (да, оба эти исследования были проведены в середине 20 века!).

Проблема с ушными трубками заключается в том, что существует небольшая вероятность того, что у тех, кому они будут установлены, ухудшится слух после их установки. Сама процедура, если она проводится на взрослых, может быть выполнена без седации в офисе, но возможная последующая легкая потеря слуха не позволила сделать ее жизнеспособной стратегией дизайна исследования, за исключением нескольких смягчающих обстоятельств, таких как тяжелая черепно-мозговая травма.

К сожалению, многие исследования, организованные как РКИ, особенно те, которые интересовались, может ли легкая или низконапорная ГБ-терапия быть полезной при неврологических травмах, использовали фиктивную структуру выше и вышли отрицательными... т. е. «всем стало лучше» и, таким образом, были интерпретированы как исследования, которые показали, что ГБ-терапия не работает, вместо того, чтобы увидеть то, чем они на самом деле являются: испытания дозировки ГБ-терапии!

Это было верно для нескольких исследований черепно-мозговой травмы, на которые военные потратили миллионы долларов. Во всех испытаниях всем группам в исследованиях стало лучше. Ложным группам стало лучше (все получали давление и/или получали больше кислорода в кровоток). Группам лечения тоже стало лучше. Однако разница в улучшениях была недостаточной, чтобы быть «статистически значимой», что привело к тому, что военные полностью проигнорировали использование HBOT для черепно-мозговой травмы. Все еще предпринимаются некоторые серьезные усилия по предоставлению ветеранам HBOT, но эти усилия были подорваны вводящими в заблуждение результатами этого исследования.

Некоторые работы РКИ HBOT
РКИ не мертвы, когда дело касается неневрологических показаний к HBOT. Существует много РКИ, например, лучевая травма или язвы диабетической стопы, в которых сравнивают глубину ложного лечения и 21% кислорода с глубоким давлением HBOT при 2,0 или 2,4 АТА со 100% кислородом, и у последнего есть огромные преимущества по сравнению с первым.

Решения
Из-за проблем с РКИ многие исследователи, во главе с израильтянами, впервые представили концепцию перекрестного дизайна РКИ с испытаниями HBOT. В этом типе исследования все проходят лечение рассматриваемым вмешательством, но просто в разные моменты времени. Группы рандомизированы и подобраны по демографическим показателям и для рассматриваемого лечения. Например, все участники исследования перенесли инсульт в период от 6 месяцев до 3 лет до включения в исследование. Затем пациенты подбираются, как указано выше.

После того, как они подобраны, они получают те же вмешательства, но в разные моменты времени, при этом они также проходят то же самое тестирование во времени. Хорошим примером является израильское исследование инсульта.

В момент времени 0 все получают сканирование SPECT своего мозга (см. главу blah о мониторинге результатов лечения). Затем первая группа лечения (назовем их A) получает 40 сеансов ГБ-терапии в течение 2 месяцев. Группа лечения A (которая также прошла SPECT) не получает HB-терапии.

Через два месяца и группа A, и группа B снова получают сканирование SPECT, а затем группы переходят друг в друга. Затем группа B получает 40 процедур ГБ-терапии.

После того, как группа B получает 40 процедур, и группа A, и группа B снова получают сканирование SPECT для оценки прогресса. По сути, группа B переходит из группы плацебо в группу лечения.

В этих перекрестных испытаниях израильтяне очень успешно продемонстрировали эффективность ГБ-терапии при черепно-мозговой травме, инсульте, фибромиалгии, болезни Альцгеймера и ряде других состояний.

Совсем недавно некоторые исследования теперь возвращают пациентов к 1,1 АТА после быстрого снижения до 1,3 АТА, чтобы попытаться сделать его максимально фиктивным... т. е. максимально инертным, и показали некоторые большие перспективы, даже при некоторых показаниях, которые включают центральную нервную систему.

Вывод
Итак, вот вам и все. Довольно сложно провести настоящее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с использованием ГБ-терапии, и «фиктивные методы лечения», используемые в большинстве исследований, на самом деле являются просто более низкой дозой ГБ-терапии, а не инертными, как предполагается в клинических испытаниях.

Такой дизайн исследования привел к значительной проблеме в показаниях, связанных с неврологией, в первую очередь из-за того, что мозг и центральная нервная система более чувствительны к кислороду и давлению. В результате, увидеть разницу между группой лечения при 1,5 АТА с 100% кислорода и группой «фиктивной» при 1,3 АТА с 21% кислорода очень сложно, особенно в очень небольших исследованиях.

И это последнее ограничение исследований ГБТ: деньги. Проводить испытания ГБТ дорого, и нет большого стимула для их проведения. Причина проста: вы не можете запатентовать кислород или лечение ГБТ, поэтому в конце клинического испытания нет препарата или вмешательства, которые можно было бы продавать и зарабатывать миллиарды. Извращенные стимулы нашей медицинской системы в действии, дамы и господа!